维药异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕及转化生长因子β/Smad信号通路的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.46.003

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (46): 7391-7395.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.46.003

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维药异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕及转化生长因子β/Smad信号通路的影响

李楠，孔孟龙，马涛，李加辅，马少林

新疆医科大学第一附属医院烧伤整形科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830000

修回日期:2014-10-17 出版日期:2014-11-12 发布日期:2014-11-12
通讯作者: 马少林，硕士，教授，新疆医科大学第一附属医院烧伤整形科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830000
作者简介:李楠，女，1988年生，河南省鹤壁市人，汉族，新疆医科大学第一附属医院在读硕士，主要从事整形外科学研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81260291)

Effect of Uighur medicine abnormal savda munzip on hypertrophic scar and transforming growth factor beta/Smad signal transduction pathway

Li Nan, Kong Meng-long, Ma Tao, Li Jia-fu, Ma Shao-lin

Department of Plastic Surgery, First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Revised:2014-10-17 Online:2014-11-12 Published:2014-11-12
Contact: Ma Shao-lin, Master, Professor, Department of Plastic Surgery, First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Li Nan, Studying for master’s degree, Department of Plastic Surgery, First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81260291

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年来，研究发现异常黑胆质成熟剂具有良好的减轻瘢痕增生的作用，但具体机制尚未清楚，考虑异常黑胆质成熟剂是否是通过影响转化生长因子β/ Smad信号通路的表达来抑制瘢痕增生的。

目的：验证维药异常黑胆质成熟剂对体外培养的人增生性瘢痕成纤维细胞增殖及对转化生长因子β/Smad信号通路的影响。

方法：用组织块法培养人增生性瘢痕成纤维细胞，将成纤维细胞分为6组：①空白对照组：加入等体积的培养液。②异常黑胆质成熟剂处理组：分成5组，分别加入质量浓度为0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 g/L的异常黑胆质成熟剂。对各组细胞采用相应药物进行干预，采用MTT、流式细胞术、免疫细胞化学方法检测其在正常状况和应用维药异常黑胆质成熟剂后细胞增殖与转化生长因子β/Smad信号通路的改变。

结果与结论：与空白对照组相比，异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕来源成纤维细胞的增殖有抑制作用，且在0.2-0.8 g/L质量浓度范围之间，随着质量浓度增加，抑制作用呈增强趋势。细胞免疫化学结果测定表明，异常黑胆质成熟剂干预后减少了成纤维细胞中转化生长因子β1的含量，增加了细胞中Smad7的含量。提示异常黑胆质成熟剂抑制瘢痕的作用可能是通过转化生长因子β/Smad通路，使成纤维细胞增殖受阻而发挥作用的。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 组织工程, 异常黑胆质成熟剂, 增生性瘢痕, 成纤维细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Previous observations have suggested that abnormal savda munziq has a possible anti-scaring effect. However, the precise pathological mechanism still remains unknown. Here, it is considered whether abnormal savda munziq can alleviate the formation of hypertrophic scar by affecting the expression of transform growth factor β (TGF-β)/Smad signal transduction pathway.

OBJECTIVE: To evaluate the in vitro effect of abnormal savda munziq on the proliferation and TGF-β/Smad signal transduction pathway in hypertrophic scar fibroblasts.

METHODS: Hypertrophic scar fibroblasts were divided into six groups to receive different treatments as group A (blank control group), groups B-E (0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0 g/L abnormal savda munziq). Each group contained six specimens. After intervention, the MTT test, flow cytometry and immunocytochemistry methods were used to detect the alteration of cell proliferation and TGF-β/Smad signal transduction pathway.

RESULTS AND CONCLUSION: The inhibition effect of abnormal savda munziq (0.2-0.8 g/L) on the fibroblasts enhanced in a concentration-dependent manner than the blank control group (P < 0.05). The immunocytochemistry results showed that the expression of Smad7 increased while expression of TGF-β1 decreased in hypertrophic scar fibroblasts with abnormal savda munziq. These findings suggest that the reduction on the proliferation caused by abnormal savda munziq could be attributed to its effects on TGF-β/Smad signal transduction pathway. Abnormal savda munziq could be used as an effective drug for treatment of hypertrophic scar.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: cicatrix, fibroblasts, transforming growth factor beta1

中图分类号:

R318

李楠，孔孟龙，马涛，李加辅，马少林. 维药异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕及转化生长因子β/Smad信号通路的影响[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(46): 7391-7395.

Li Nan, Kong Meng-long, Ma Tao, Li Jia-fu, Ma Shao-lin. Effect of Uighur medicine abnormal savda munzip on hypertrophic scar and transforming growth factor beta/Smad signal transduction pathway [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(46): 7391-7395.

图/表（结果） 2

2.1 异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕成纤维细胞增殖活性的影响 各组细胞孵育48 h后，与空白对照组相比，异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕来源成纤维细胞增殖有抑制作用，且在0.2-1.0 g/L质量浓度范围内，随着质量浓度增加抑制作用呈明显增加，差异有显著性意义(P < 0.05)。在0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 g/L时抑制率分别为21%，50.83%， 79.20%，97.21%，96.81%(图1)。由于在0.4 g/L时，抑制率达到50.83%，所以选择此药物浓度进行以后的实验。

2.2 异常黑胆质成熟剂对体外培养增生性瘢痕成纤维细胞形态的影响 培养48 h后，倒置相差显微镜下观察，对照组细胞形态无明显变化，呈长梭形，细胞贴壁良好，未见明显漂浮细胞，生长舒展，胞质透明清亮。异常黑胆质成熟剂处理组细胞体积变小、变圆，细胞核固缩，核质比降低，胞质浑浊(图2)。

2.3 免疫细胞化学检测瘢痕成纤维细胞内Smad7、转化生长因子β1的表达 免疫细胞化学显示，转化生长因子β1的免疫阳性颗粒位于成纤维细胞的胞浆中，在异常黑胆质成熟剂处理组胞浆的表达强度较对照组弱。smad7的免疫阳性颗粒位干成纤维细胞的胞浆和胞核，但在异常黑胆质成熟剂处理组胞浆的表达强度较胞核强，对照组则相反(图3)。

2.4 异常黑胆质成熟剂对转化生长因子β1和Smad7的影响 流式细胞术与细胞免疫组织化学的结果相同，与对照组相比，转化生长因子β1的表达水平在异常黑胆质成熟剂处理组可见明显降低；而Smad7的表达水平在异常黑胆质成熟剂处理组则可见明显增高，且两组的差异有显著性 (P < 0.05)，见表1。

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引言

增生性瘢痕是继发于皮肤损伤如创伤、烧伤或手术后，以胶原过度沉积于真皮和皮下组织为特征的皮肤胶原性疾病，可以造成机体外形改变和功能障碍^[1]。增生性瘢痕的治疗一直是研究的热点，转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是目前已知与瘢痕纤维化关系最密切的一种细胞因子^[2]。Smads蛋白家族是近年来发现的转化生长因子β受体下游信号蛋白，也是目前公认的介导转化生长因子β胞内反应的主要通路。它将转化生长因子β受体激活后的信号从胞浆传递到细胞核内，作用于相应的靶基因，从而发挥作用^[3]。可以推测阻断成纤维细胞内Smad信号转导能防止转化生长因子β的病理性作用，达到抑制瘢痕增生的目的。

维吾尔族医药是祖国传统医学的重要组成部分，具有 2 500多年的历史。异常黑胆质成熟剂是维医预防和治疗各种肿瘤的有效处方，其疗效显著。维医维药理论认为，异常黑胆质是胆液质、血液质、黏液质、黑胆质被“燃烧”，继而沉淀的最终病理产物。因此，异常黑胆质成熟剂(abnormal Savda munziq，ASMq，国药准字：Z65020166)常被用于调节体液及气质，治疗由异常黑胆质所导致的肿瘤、糖尿病、高血压以及心血管疾病等^[4-5]。

作者前期研究通过兔耳增生性瘢痕动物模型，采用灌胃、外用以及联合应用异常黑胆质成熟剂，结果表明异常黑胆质成熟剂可以直接抑制成纤维细胞的生长增殖，从而减少胶原的合成和分泌，降低兔耳增生性瘢痕组织块的发生率^[6]。

实验以体外培养的增生性瘢痕成纤维细胞为实验对象，采用MTT、流式细胞术、免疫细胞化学等方法，通过不同浓度的异常黑胆质成熟剂对人增生性瘢痕成纤维细胞的干预处理，检测增生性瘢痕成纤维细胞在应用异常黑胆质成熟剂前后细胞增殖、Smad7、转化生长因子β1的改变，探索维药抑制增生性瘢痕的原理，为采用维医维药防治增生性瘢痕提供实验和理论依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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材料方法

设计：分组对照观察、细胞学实验。

时间及地点：实验于2013年6至12月在新疆医科大学第一附属医院科技楼干细胞室完成。

材料：

异常胆质成熟剂：由新疆维吾尔药业有限责任公司提供，由菊苣子、芹菜根、菊苣根、香青兰子、黑种草子、茴香根皮、洋甘菊、甘草、香茅、罗勒子、蜀葵子、茴芹果、骆驼蓬子等味维药调制而成。

标本来源：实验所用增生性瘢痕组织均来源于新疆医科大学第一附属医院整形外科增生性瘢痕患者，共10例，男、女各5例，均为汉族，年龄19-45岁。均为烧伤愈合后,创面瘢痕持续增生3-12个月，经病理检查确诊为增生性瘢痕。本实验经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审议通过，所有提供标本患者均签署知情同意书。

实验方法：

成纤维细胞培养及分组：将术中切取的增生性瘢痕组织，于无菌超净台内以PBS漂洗3遍，去除残留的血液及其他混杂异物，小心切除表皮及与之相连的部分瘢痕组织，以防止表皮细胞混杂。将增生性瘢痕组织修剪成1 mm× 1 mm×1 mm的组织块，均匀接种于培养皿内，缓慢加入含体积分数10%胎牛血清的DMEM培养液，于37 ℃，体积分数5%CO₂饱和湿度条件下培养，每周换液3次。待组织块周围细胞长成致密单层后，胰酶消化并传代培养，选择第三四代的细胞用于实验研究。

将成纤维细胞分为6组：①空白对照组：加入等体积的培养液。②异常黑胆质成熟剂处理组：分成5组，分别加入质量浓度为0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 g/L的异常黑胆质成熟剂。

MTT法检测异常黑胆质成熟剂对成纤维细胞体外增殖的抑制作用：成纤维细胞经传代培养，选用对数生长期的贴壁细胞，配成细胞浓度为5×10⁷ L^-¹的细胞悬液，以每孔 100 μL(即每孔5 000个细胞)接种至96孔板，于37 ℃，体积分数5%CO₂培养箱中培养24 h后分别加入不同质量浓度异常黑胆质成熟剂，同时设空白对照组和对照组，每组5个复孔，每孔加药或培养液200 μL。空白对照组：只加完全培养液，不加细胞；对照组：加细胞和完全培养液，但不加受试药物。置于37 ℃，体积分数5%CO₂培养箱中培养48 h，每孔加入20 μL质量浓度为5 g/L的MTT溶液，继续于培养箱中培养4 h，用移液器小心吸除上清液，每孔加入150 μL二甲基亚砜，放于振荡器上震荡15 min后，用酶标仪(490 nm波长)测每孔的吸光度D(λ)值。根据光密度D(λ)值求出成纤维细胞的抑制率，计算公式为：

异常黑胆质成熟剂对细胞内Smad7、转化生长因子β1的影响：细胞的处理同上，处理后培养细胞分为1×10⁶/管，以PBS冲洗2次后分别加入Smad7和转化生长因子β1 10 μL室温暗处孵育30 min。以PBS冲洗2次后加入PBS 300 μL重悬，以分析每份样品中1×10⁴细胞。计算表达Smad7、转化生长因子β1的细胞数，得出阳性荧光细胞百分率(percentage of positive fluorescent cells，%PFC)。

免疫细胞化学检测细胞内Smad7、转化生长因子β1的表达：免疫细胞化学参照ABC试剂盒提供的方法，并以PBS代替一抗。设立相应的阴性对照片、分别取用药前后的各组细胞爬片，PBS冲洗3次；40 g/L多聚甲醛固定15 min，自然干燥，PBS冲洗3次，5 min/次；体积分数3%过氧化氢溶液室温下孵育8 min，PBS冲洗3次，5 min/次；加入100 μL一抗4 ℃过夜(一抗稀释度∶转化生长因子β1为 1∶150，smad7为1∶200，PBS冲洗3次，5 min/次；加入50 μL羊抗兔二抗，37 ℃孵育30 min，PBS冲洗3次， 5 min/次；加入50 μL试剂SABC，37 ℃孵育30 min，PBS冲洗3次，5 min/次。100 μL新鲜配制的DAB H₂O₂溶液，显微镜下观察显色反应，待显色后用自来水冲洗3 min，苏木精复染，盐酸乙醇分化，中性树胶封固。

主要观察指标：①异常黑胆质成熟剂对增生性瘢痕成纤维细胞增殖活性和形态的影响。②瘢痕成纤维细胞内Smad7、转化生长因子β1的表达。③异常黑胆质成熟剂对转化生长因子β1和Smad7的影响。

统计学分析：统计软件采用SPSS 11.5，实验所得数据以x(_)±s表示，各组间比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

长期以来，对瘢痕组织发生的机制，预防和治疗等的研究，一直是整形外科的一个重要课题。过去，由于对瘢痕增生的生物学基础尚缺乏清楚的认识，临床防治始终没有突破性的进展。近年来，随着现代细胞生物学和分子生物学的迅猛发展，创面愈合过程中瘢痕增生的生物学基础正在被逐一揭示，随之临床应用性研究也进入了新的阶段。成纤维细胞在瘢痕形成过程中固然起重要作用，近年来研究发现，成纤维细胞凋亡在创伤后组织修复过程中具有重要影响。增生性瘢痕发生的重要机制之一是成纤维细胞不能进入正常的程序性死亡，导致其异常增殖使细胞外基质过度沉积。病理性瘢痕组织成纤维细胞增生过度和凋亡不足的发生机制尚不清楚^[7-10]。增生性瘢痕的发病机制中，转化生长因子β是增生性瘢痕形成的重要影响因素。

Smad家族是近年来发现的转化生长因子β受体下游信号蛋白。Smad蛋白家族包括8个成员。根据其在转化生长因子β家族中信号转导的作用。可分为3类：①R-Smads (receplor activaled Smads)，包括Smad 1，2，3．5和8。其中Smad 2，3转导转化生长因子β的信号。R-Smads可直接被激活的转化生长因子β1受体磷酸化。②Co-Smads (common panner Smads)是Smad4，Smad4参与所有的转化生长因子B超家族成员的信号转导。③I-Smads (inhlbitory Smads)，包括Smad6和Smad7，可抑制R-Smads转导信号^[11]。

转化生长因子β信号的转导始于转化生长因子βⅠ型和Ⅱ型受体形成异源二聚体，激活的转化生长因子β型受体使Smad2和Smad3的c-端SS×S的丝氨酸磷酸化，R-smadS分子打开并与Co-smads形成异源二聚体，转移到细胞核内与转化生长因子β诱导基因的特定序列直接结合,或通过与其他核蛋白的相互作用间接调节转录。在核内激活的R-smads被快速降解。转化生长因子β在激活R-Smads的同时可激活I-smads(smad7)，发挥负反馈作用，使转化生长因子β的信号转导中断。Smad7干扰正性Smads的信号传递，最主要的是通过其与激活的转化生长因子β受体稳定结合，阻止其与R-Smads受体结合。Smad7还可与R-Smads形成复合物，与其竞争同Co-smads聚合，阻止R-Smads向核内的转移。此外，Smad7还是转录抑制剂，抑制靶基因的转录。Smad7静息时位于细胞核内，发挥抑制作用时则转移到细胞质^[12-13]。阻断成纤维细胞内信号转导是防止转化生长因子β病理性作用，从而抑制瘢痕增生的有效方法。

近年来，维医维药的研究正在从天然药物筛选、临床疗效观察等领域向维药复方配伍、临床疗效及安全性评价标准与方法的建立等领域不断深入。尤其是复杂科学、系统科学以及生物技术等新科学、新理论和新技术的发展，为维医维药的深入研究提供了有力的支撑，维医药现代化发展的技术条件越来越成熟^[14]。维医维药理论认为，体内各种营养物质在肝中产生的各种液体总称为体液，体液是人类生命及生理活动过程的基本物质。体液分为胆液质、血液质、黏液质和黑胆质4种，它们贯穿于整个人生，在体内自然形成，对健康和疾病起很大的作用。它们在体内不断地消耗，又不断地产生，保持着一定的平衡状态。体液脱离自然的正常状态，在数量和质量上发生改变，成为对人体无益或有损的体液，称为异常体液。异常体液有4种：异常胆液质、异常血液质、异常黏液质和异常黑胆质。异常黑胆质是在体内外各种因素的作用下，人体内胆质体液的量增加，功能改变，在机体基础“热”的作用下“燃烧”，最终形成异常黑胆质，是许多疾病在维医病理生理上所共有的特性，治疗上主要采用异常黑胆质成熟剂进行调整^[15]。

异常黑胆质成熟剂由菊苣子、芹菜根、菊苣根、香青兰子、黑种草子、茴香根皮、洋甘菊、甘草、香茅、罗勒子、蜀葵子、茴芹果、骆驼蓬子等味维药调制而成^[16-17]。维医实践表明，异常黑胆质成熟剂可以减轻肝纤维化、肺纤维化疾病。现代医学认为增生性瘢痕为皮肤纤维化疾病，是全身纤维化疾病的一种^[18]。假设增生性瘢痕是异常黑胆质在皮肤创伤表面的异常沉积所致。作者前期兔耳增生性瘢痕动物模型实验显示异常黑胆质成熟剂灌胃、外用或联合应用均在不同程度上抑制成纤维细胞的形成，在此基础上，体外分离培养人增生性瘢痕成纤维细胞，以不同浓度异常黑胆质成熟剂进行干预，结果显示异常黑胆质成熟剂可以抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖，且在异常黑胆质成熟剂质量浓度为0.2-1.0 g/L范围内，抑制率随异常黑胆质成熟剂质量浓度增加呈递增趋势^[19]。

作者运用异常黑胆质成熟剂作用于体外培养的瘢痕成纤维细胞，结果显示，加入异常黑胆质成熟剂作用48 h后，转化生长因子β1的免疫阳性颗粒位于胞浆，强度在实验组较对照组减少。Smad7的免疫阳性颗粒位于胞核和胞浆，在对照组染色强度较弱，弥散性分布于胞质和胞核；在实验组则见细胞质染色强度明显增强，细胞核染色强度相对较低。本实验结果提示，维药异常黑胆质成熟剂可能是通过抑制增生性瘢痕主要通过增加I-Smad转导信号Smad7的表达，抑制转化生长因子β1的病理性作用,使成纤维细增殖受阻而发挥作用。异常黑胆质成熟剂对Smads家族其他蛋白的影响尚需进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Effect of Uighur medicine abnormal savda munzip on hypertrophic scar and transforming growth factor beta/Smad signal transduction pathway

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